Исследователи Penn Medicine обнаружили бактериальный фермент, приводящий к дисбалансу кишечного микробиома и который может быть связан с болезнью Крона (БК).
Новое исследование, опубликованное в Science Translational Medicine, предполагает, что «зачистка» кишечной микрофлоры и последующее ее «наполнение» определенным типом бактерий, в которых отсутствует уреаза (гидролитический фермент из группы амидаз) может помочь в лечении болезни Крона.
Поскольку уреаза участвует в процессе разрушения нормального состояния кишечного микробиома, предлагаемое нами решение действительно может помочь людям с БК.
Мы могли бы «сконструировать» такой состав микробиоты, который пойдет на пользу больным воспалительными заболеваниями кишечника.
Gary D. Wu, доктор медицинских наук в Медицинской школе Перельмана, Университет Пенсильвании
Дисбаланс в кишечном микробиоме (состояние, при котором «плохие» бактерии превалируют над «хорошими», также известное как дисбактериоз), возникает в результате воздействия на организм внешних факторов, включая стресс, нарушение целостности слизистой оболочки толстого кишечника, антибиотики или неправильное питание. Считается, что дисбактериоз кишечника подпитывает болезнь Крона и другие заболевания, но механизмы, лежащие в основе этих «взаимоотношений», не до конца изучены.
В ходе исследований было обнаружено, что тип патогенных бактерий, известных как Протеобактерии, могут принимать участие в развитии дисбактериоза.
«Плохие» бактерии, которые питают уреазу, позволяют последнему катализировать расщепление мочевины на аммиак и углекислый газ и затем реабсорбироваться, чтобы синтезировать аминокислоты, которые и связаны с дисбактериозом при болезни Крона. «Хорошие» бактерии не подвержены всему этому процессу и, таким образом, могут стать потенциальным терапевтическим подходом для «конструирования» нормального микробиома и лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Исследование показывает, что движение азота в бактерии является важным процессом в развитии дисбактериоза. Это также доказывает, что всего лишь один фермент может переконфигурировать весь состав микробиоты кишечника.
Gary D. Wu, доктор медицинских наук в Медицинской школе Перельмана, Университет Пенсильвании
Исследование проводилось Gary D. Wu и его коллегами из Penn Medicine и Детской больницы Филадельфии (CHOP) в рамках программы PennCHOP Microbiome при финансовой поддержке CCFA.
Чтобы исследовать роль метаболизма азота при дисбактериозе, исследователи провели анализ метаболомиков, характеризующий малые молекулы в фекальных образцах 90 пациентов Детской больницы Филадельфии с болезнью Крона и 26 здоровых детей.
Результаты показали, что фекальные аминокислоты, являющиеся результатом метаболизма бактериального азота, присутствовали в значительном количестве у детей с болезнью Крона, с дисбактериозом и с обилием Протеобактерий. Это заставило исследователей отслеживать активность метаболизма азота в моделях мыши, чтобы помочь выявить механизмы, которые могут впоследствии стать терапевтическими мишенями.
Чтобы доказать, что уреаза регулирует бактериальный метаболизм азота и приводит к дисбактериозу, микробиом должен быть изначально «свободным» от этого фермента.
Исследователи взяли для эксперимента мышей, предварительно обработанных антибиотиками (ванкомицином и неомицином) и полиэтиленгликолем (присутствует во многих препаратах, используемых для очистки кишечника перед колоноскопией), чтобы дать возможность будущим бактериям «с нуля» воссоздать кишечную микрофлору.
В ходе исследования стало ясно, что инокуляция предварительно обработанных мышей Escherichia coli значительно изменяла микробиом кишечника в зависимости от наличия уреазы. Мыши, инъецированные уреаза-отрицательной Escherichia coli, не приводили к дисбактериозу, в отличие от мышей с уреазо-положительной Escherichia coli. Более того, уреаза-положительная Escherichia coli приводила к развитию воспаления в кишечнике.
Подобно мышам, подготовка пяти человек теми же двумя антибиотиками и полиэтиленгликолем также успешно привела кишечный микробиом в «нулевое» состояние.
Теперь, когда мы можем «обнулять» у людей их кишечный микробиом, у нас есть возможность сделать его, по сути, каким захотим. Но, несмотря на все. чего мы достигли, нам предстоит провести еще не одно исследование в этом направлении.
Gary D. Wu, доктор медицинских наук в Медицинской школе Перельмана, Университет Пенсильвании
В настоящее время PennCHOP Microbiome проводят терапевтическое клиническое исследование у пациентов с рефрактерной болезнью Крона, используя стратегию, основанную на данных этой работы, в котором основное внимание уделяется глубокому изменению микробиоты кишечника.
Результаты нашего исследования и анализ собранных данных станут первым шагом в создании технологической платформы для разработки полезного состава микробиоты кишечника и, тем самым, лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Gary D. Wu, доктор медицинских наук в Медицинской школе Перельмана, Университет Пенсильвании
