Исследователи из Юго-западного медицинского центра Университета Техаса использовали точное редактирование бактериальных популяций в кишечнике, чтобы предотвратить или уменьшить тяжесть воспаления в мышиной модели колита. Данные были опубликованы 03.01.2018 в журнале Nature.
Потенциальная стратегия, нацеленная на метаболические пути, которые активны только во время кишечного воспаления, предотвращает или снижает степень воспалительного процесса в мышиной модели колита, не оказывая влияния на контрольных животных со здоровыми сбалансированными бактериальными популяциями.
Результаты нашего исследования обеспечивают концептуальную основу для точного изменения бактериальных видов, чтобы уменьшить воспаление, связанное с неконтролируемой пролиферацией бактерий, наблюдаемых при язвенном колите (НЯК) и болезни Крона (БК), двух формах воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).
Sebastian Winter, доцент микробиологии и соавтор исследования
Тяжелые металлы, который, казалось бы, могут только навредить нашему организму, также способны и снижать активность некоторых патогенных бактерий.
Наша работа показывает, что одна из форм вольфрама, тяжелого металла, который опасен в высоких дозах, может ингибировать активность патогенных микроорганизмов. Теперь, когда мы знаем сам механизм подавления плохих бактерий, наша цель — разработать безопасную терапию, которая могла бы работать в точности так, как действует вольфрам.
W.W. Caruth, младший научный сотрудник подразделения биомедицины в Юго-западном медицинском центре Университета Техаса
Подобно растениям в саду, разнообразные популяции микробов (микробиомы) необходимы для здоровья человека. Они участвуют в процессах пищеварения, регуляции иммунной системы и защите от различных инфекций. Однако, когда в составе микробиома происходит дисбаланс, и одни виды бактерий вытесняют другие, это может привести к значительным проблемам, включая развитие аутоиммунных заболеваний.
Одним из основных препятствий для понимания биологии кишечной микробиоты является ее огромное разнообразие. У людей в кишечном тракте обнаружены сотни различных видов бактерий, а состав микробиомов сильно варьируется от человека к человеку.
Изменения в составе кишечного микробиома наблюдаются во многих человеческих заболеваниях, включая и ВЗК. Центры по контролю и профилактике заболеваний подсчитали, что по крайней мере 1 миллион взрослых американцев страдают от воспалительных заболеваний кишечника.
В настоящее время просто не существует лекарства, способного раз и навсегда избавить человека от этой изнурительной патологии. Изменения в микробиоме кишечника также наблюдаются при диабете 2 типа, колоректальном раке, кишечных заболеваниях, связанных с ВИЧ, и при некротизирующем энтероколите, наблюдаемом у некоторых недоношенных детей.
Sebastian Winter, доцент микробиологии и соавтор исследования
Некоторые из кишечных бактерий, связанных с ВЗК, относятся к семейству Enterobacteriaceae (Энтеробактерии). Члены этого семейства, в том числе непатогенные E.coli (Escherichia coli, Кишечная палочка), присутствуют в небольшом количестве в здоровом кишечнике и защищают его от заражения патогенами (например, сальмонеллы)
У пациентов с ВЗК и в мышиных моделях колита виды Enterobacteriaceae сильно превалируют над бактериями других семейств.
Wenhan Zhu, ведущий автор исследования
В недавней работе, опубликованной в Cell Host & Microbe, The Winter Laboratory. сообщила, что для роста члены семейства Enterobacteriaceae генерируют клеточную энергию и получают питательные вещества, отличные от других кишечных бактерий. Они, по-видимому, используют уникальные метаболические пути, чтобы подпитывать свою пролиферацию и вытеснять конкурирующие полезные кишечные бактерии.
Эти пути уникальны в том смысле, что они присутствуют только в определенных бактериях и действуют только во время кишечного воспаления. Эта ситуация предоставила возможность рационального проектирования стратегий профилактики и лечения состояний, связанных с воспалением кишечника, таких как ВЗК.
Sebastian Winter, доцент микробиологии и соавтор исследования
Это наблюдение привело к текущему исследованию, которое использовало форму вольфрама, чтобы ингибировать метаболические пути патогена.
Общая идея заключается в том, что вольфрам выступает неким тормозом для Enterobacteriaceae, замедляя рост патогенных бактерий во время воспаления.
Исследователи обнаружили, что вольфрам поглощается бактериями и включается в важный бактериальный кофактор. Результирующий отравленный кофактор не функционирует должным образом и нивелирует способность Enterobacteriaceae вырабатывать энергию в воспаленном кишечнике. По словам ученых, в мышиных моделях пероральное введение растворенного в питьевой воде вольфрамата натрия избирательно предотвратило рост Enterobacteriaceae. Другие полезные бактерии не были затронуты (видимо, из-за того, что их метаболизм не зависит от этого конкретного кофактора).
Стоит отметить, что наша стратегия только подавляет рост Enterobacteriaceae, а не избавляется от них полностью. Это важно, т. к. в правильных пропорциях Enterobacteriaceae защищает наш кишечник от патогенных бактерий.
Поэтому именно контроль пролиферации Enterobacteriaceae, а не их полное уничтожение способствует снижению воспаления.
Sebastian Winter, доцент микробиологии и соавтор исследования
В этом исследовании воздействие вольфрама на мышей привело к «выравниванию» состава кишечного микробиома с точки зрения баланса бактериальных видов, а также уменьшило степень воспаление. Обработка вольфраматом не лечила саму причину ВЗК, но улучшала общее состояние здоровья животных.
Несмотря на то, что вольфрамат натрия оказывает положительное влияние на мышей с язвенным колитом, мы все еще далеки от превращения этого основного открытия в новый способ лечения людей с ВЗК. Дело в том, что воздействие вольфрама может потенциально иметь серьезные негативные последствия, несущие за собой неврологические и репродуктивные проблемы.
Sebastian Winter, доцент микробиологии и соавтор исследования
Все больше и больше появляется доказательств того, что здоровье человека зависит от состава его кишечной микрофлоры.
Когда врачи используют антибиотики широкого спектра действия, то помимо, собственной, «плохих» бактерий гибнут и «хорошие». Если состояние пациента критическое, и нет времени для определения конкретного патогена, будут использоваться именно антибиотики широкого спектра действия. Эффекты антибиотиков широкого спектра действия на микробиом кишечника разрушительны.
Мы нашли способ нацеливаться только на одно семейство бактерий, Enterobacteriaceae, и только во время воспаления. Несмотря на то, что до клинических испытаний на людях еще далеко, наше открытие является большим шагом вперед, и в перспективе может лечь в основу новых лекарств от язвенного колита и болезни Крона.
Sebastian Winter, доцент микробиологии и соавтор исследования
