По мнению ученых, роль генетики в риске возникновения иммунной болезни может быть недооценена. Используя комбинацию стволовых клеток и новых аналитических инструментов, ученые из Института Wellcome Sanger обнаружили, что во взаимосвязь между генетической мутацией и риском возникновения аутоиммунного заболевания включаются не только сами гены, но и молекулярные ключи, которые их контролируют.
Результаты исследования, опубликованные 29.01.2018 в Nature Genetics, впервые показывают, как иммунные клетки, созданные из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (HiPSC), могут моделировать изменение иммунного ответа.
Ученые обнаружили, что различия в иммунных ответах из-за генетической вариации были видны только на определенных этапах эксперимента, когда иммунные клетки находились в определенных состояниях (например, в активированном)..
В других случаях можно было увидеть только некие «следы» результатов воздействия генетической вариации. Однако, рассматривая два элемента, гены и регуляторные области — молекулярные переключатели, которые контролируют экспрессию этих генов, — исследователи смогли идентифицировать истинное влияние генетических различий на иммунный ответ.
Результаты показывают, что фактические эффекты генетической вариации на иммунный ответ часто скрыты, если «специально» не пытаться их выявить.
Понимание роли генетических вариантов, помогающих нашей иммунной системе бороться с заболеваниями, является важным шагом на пути к более целенаправленным методам лечения.
Мы обнаружили, что влияние генетических вариантов на то, как иммунные клетки людей реагируют на патоген, например на сальмонеллу, зависит от конкретного состояния — они видны только на определенных стадиях инфекции. Это означает, что последствия генетических различий в иммунных расстройствах могут быть упущены, если ученые не обратят особое внимание как на гены, так и их контрольные области на всех стадиях инфекции.
Dan Gaffney, сотрудник Института Wellcome Sanger, старший автор исследования
В текущем исследовании ученые дифференцировали индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки в белые кровяные клетки, называемые макрофагами. Затем макрофаги изучали в четырех разных состояниях:
- Нестимулированные.
- После 18 часов стимуляции сигнальной молекулой интерферон-гамма.
- Спустя 5 часов после заражения сальмонеллой.
- После стимуляции интерфероном-гамма, за которым следовало инфицирование сальмонеллой.
Преимущество использования стволовых клеток, а не ранее существовавших клеток крови, является очень весомым. Они позволили нам изучить эффекты стимуляции генов на двух разных уровнях. Мы проанализировали, активность каких генов в геноме была наиболее выражена на каждом этапе заражения, а также рассмотрели активность энхансеров — молекулярных переключателей, которые контролировали экспрессию этих генов. Эта новая комбинация инструментов позволила нам увидеть ранее скрытые эффекты генетической вариации на иммунный ответ.
Kaur Alasoo, сотрудник Университета Тарту
Команда исследователей также обнаружила, что генетическая вариация влияет на готовность иммунных клеток к борьбе с инфекцией. В частности, иммунные клетки некоторых индивидуумов были готовы к заражению сальмонеллой, тогда как макрофаги других людей были менее подготовлены и потребовали больше времени для активации иммунного ответа. Этот уровень «готовности» был вызван феноменом, известным как праймирование энхансера, где некоторые из переключателей уже были включены в нестимулированные клетки для ускорения их реакции. В некоторых случаях иммунные клетки могут быть чрезмерно активными, что может привести к воспалительному ответу, связанному с аутоиммунными заболеваниями.
Если изучаемый генетический вариант связан с болезнью, необходимо быть уверенным в том, какой именно ген влияет на этот вариант, что позволит ученым разработать эффективную терапию. Данную конкретику можно получить только на определенном этапе развития инфекции. Результаты нашего исследования дают новые сведения об изучении механизмов взаимосвязи инфекций и аутоиммунных расстройств.
Gordon Dougan, сотрудник Института Wellcome Sanger
Из всего вышесказанного можно сделать простой вывод: инфекционная причина язвенного колита и болезни Крона вполне себе имеет место быть. Ранее я писал об этом в статьях про ВЭБ и цитомегаловирус.
