Маломолекулярные соединения, которые могут нарушить нормальное функционирование CARD9 (белка острой фазы), могут быть способом лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).
Белок CARD9 помогает организму бороться с грибковыми инфекциями. Тем не менее, он вызывает воспаление, которое может «перерасти» в ВЗК или усугубить уже имеющееся заболевание.
Исследование «Ингибиторы малых молекул, непосредственно нацеленные на CARD9 и имитирующие его защитный вариант при воспалительном заболевании кишечника», было опубликовано 04.10.17 в журнале PNAS.
Ученые часто проводят исследования в области геномики, чтобы выяснить, существует ли генетический компонент при воспалительном заболевании кишечника. К сожалению, в большинстве случаев использовать полученную информацию в создании новых средств терапии просто не представляется возможным.
Исследовательская группа решила попытаться использовать генетическую информацию, характерную для воспалительных заболеваний кишечника, для разработки новых способов лечения.
Исследования секвенирования гена показали, что мутации гена CARD9, который генерирует белок с одноименным названием, могут защитить от ВЗК.
Белок CARD9 играет роль в воспалении, активируя NF-κB-воспалительный путь. Однако защитный вариант гена CARD9, называемый CARD9Δ11, не оказывает такого негативного влияния на организм. Мутация CARD9Δ11 продуцирует белок CARD9Δ11.
Предыдущие исследования показали, что белок CARD9 способствует воспалению путем связывания с другим белком TRIM62. Белок CARD9Δ11 неспособен связываться с TRIM62, предотвращая тем самым воспаление.
Эти результаты побудили исследователей предположить, что малые молекулы, которые могли бы помешать связыванию CARD9 и TRIM62, могли бы создать защитный эффект, создаваемый белком CARD9Δ11.
Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи разработали способ измерения возможности нарушения взаимодействия белок-белок между CARD9 и TRIM62. Они использовали этот критерий для анализа 132 813 малых молекул, которые могли бы предотвратить связывание CARD9 с TRIM62.
Они обнаружили, что четыре структурно родственных соединения, называемые BRD, были способны связываться с белком CARD9, препятствуя его взаимодействию с TRIM62. Благодаря этому, ученые предотвратили воспалительный процесс.
Затем исследователи приступили к лабораторным экспериментам, чтобы показать, что их свинцовое соединение BRD5529 может уменьшить воспалительный сигнал CARD9.
Малые молекулы напрямую связывают CARD9 in vitro, чтобы ингибировать его связь с TRIM62.
Стратегия, которую преследует команда, весьма любопытна, поскольку в данном случае достаточно воздействия всего лишь на один белок, в отличие от большинства иммуномодулирующих соединений, который влияют на множество механизмов работы организма.
Ключевым выводом этого исследования стало то, что понимание генетической основы болезней может выявить пути, которые могут лечь в основу создания новых способов лечения. В данном конкретном случае ученые продемонстрировали, что ингибиторы малых молекул, предотвращая воспаление, могут защитить пациентов от ВЗК.
