Новая система машинного обучения, получившая название ExPecto, может предсказать эффекты генетических мутаций в так называемых областях «темной материи» генома человека. ExPecto указывает, как определенные мутации могут нарушить способ включения и выключения генов во всем теле. Такие нарушения в экспрессии генов иногда могут иметь фатальные последствия.
Используя этот метод, его создатели в Центре вычислительной биологии (CCB) Института Уоллирона в Нью-Йорке и Принстонском университете вычислили генетические последствия более 140 миллионов мутаций в разных тканях. Исследователи также точно определили мутации, потенциально ответственные за увеличение риска ряда заболеваний, связанных с иммунитетом, включая хроническую инфекцию вируса гепатита В (HBV) и болезнь Крона (БК).
По словам создателей метода, в будущем ExPecto сможет помочь в выборе лекарственной терапии и помочь понять, как эволюция сформировала наш генетический код.
ExPecto может исследовать любой генетический вариант и предсказать его влияние на экспрессию генов. Это невероятно интересно.
Olga Troyanskaya, заместитель директора по геномике CCB и профессор Принстонского университета
Ваша ДНК содержит гены, которые служат чертежами для создания белков, рабочих молекул наших органов, ответственными за выполнение важных задач, таких как обмен кислородом, общение с другими клетками и борьба с инфекциями. Протеин-кодирующие последовательности составляют менее двух процентов от всего вашего генома. Все эти гены присутствуют в клетках по всему телу. Эта вездесущность означает, что гены, кодирующие белок, жизненно важные для функционирования мозга, например, также существуют и в вашем пищеварительном тракте.
Гены включаются и выключаются другими 98 процентами вашего генома, частью темной материи, которая не кодирует белки. «Темное вещество» — участки генома, которые не кодируют белки, они также называются энхансерами. Связываясь с определенными молекулами, такие участки способны изменять активность какого-либо гена, несмотря на то, что сами они не кодируют белки. Энхансеры, однако, являются «инструкциями», которые показывают гену, когда тому следует усилить работу. Большинство генетических мутаций обнаружено в этой некодирующей области. Мутация по существу является генетической опечаткой — добавлением, делецией или изменением геномной последовательности. Мутации в некодирующей области могут иногда приводить к тому, что гены экспрессируют или не экспрессируют в неправильной части вашего тела в неподходящее время, увеличивая риск таких заболеваний, как рак.
Идентификация какой-либо конкретной мутации — задача весьма непростая, поскольку некодирующая часть ДНК достаточно велика. Предыдущие исследования сравнивали геномы многих людей с одним и тем же заболеванием, ища схожие генетические мутации. Однако этот подход становится все более сложным для более редких мутаций. Кроме того, струны ДНК иногда унаследованы в больших кластерах, поэтому ученые изо всех сил пытаются определить, какой именно фрагмент генетического кода является «нарушителем».
Авторы текущего исследования придерживались иного подхода. Они разработали ExPecto (названный в честь заклинания Патронуса из серии Гарри Поттера) в качестве программы, которая может читать последовательность ДНК и предсказывать соответствующий эффект на экспрессию генов.
ExPecto основан на искусственном интеллекте и использует методы машинного обучения. Используя один эталонный геном, исследователи обучили программу понимать, как ДНК контролирует экспрессию генов в более чем 200 различных тканях и типах клеток. Из этой информации ExPecto может предсказать эффект любой мутации, в т.ч. той, которые ученые никогда раньше не видели.
Исследователи использовали ExPecto для прогнозирования мутаций, которые способствуют болезни Крона, хронической инфекции вируса гепатита В и болезни Бехчета. Затем соавтор исследования Chandra Theesfeld экспериментально проверила результаты. Для всех трех заболеваний она обнаружила, что предсказанный ExPecto кандидат является более потенциальным источником болезни, чем те, которые были предложены в предыдущих исследованиях.
Исследователи надеются, что ExPecto в один прекрасный день поможет медицинским экспертам определить генетические факторы, влияющие на болезнь пациента, и разработать методы лечения, адаптированные к геному пациента.
Как только вы узнаете, какой белок затронут и как он работает, вы можете разрабатывать лекарства, которые могут решить конкретную проблему конкретного пациента. Например, если человеческий организм не может самостоятельно произвести определенный белок, тогда вы можете разработать терапию, которая поможет его синтезировать.
Jian Zhou, соавтор исследования, научный сотрудник Центра вычислительной биологии Института Уоллирона
Любой может получить доступ к прогнозам ExPecto о влиянии более 140 миллионов возможных мутаций генов, кодирующих белок. Эти результаты доступны в Интернете в рамках HumanBase — системы прогнозирования данных о биологии человека и заболеваниях. Посетители могут ввести название гена и увидеть все возможные мутации, которые могут повлиять на его экспрессию в любой из 218 тканей и типов клеток.
Jian Zhou надеется, что ExPecto будет особенно полезен для изучения эволюционных последствий мутаций. Он и его коллеги обнаружили, например, что мутации менее склонны влиять на гены, выраженные во всем человеческом теле, чем на гены, специализированные для одного конкретного типа ткани.